1 混合型血脂異常是老年人血脂代謝紊亂的主要特點

　　血清脂質(zhì)和脂蛋白隨年齡增長會發(fā)生相應(yīng)的變化。兒童時期HDL�睠水平通常較高,而LDL�睠水平通常較低。進入青春期后,HDL�睠水平開始下降,LDL�睠水平逐漸增加。隨著年齡增加,*終形成了HDL�睠降低,TG、LDL�睠/sdLDL升高的血脂異常特征。導(dǎo)致這種血脂異常的原因有以下幾個方面。（1）內(nèi)源性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運過程發(fā)生隨年齡變化而變化。內(nèi)源性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運過程涉及脂蛋白的合成與降解,血脂水平直接取決于體內(nèi)合成與降解兩個方面。據(jù)報道,狗、大鼠肝臟的LDL受體活性隨增齡而降低,進一步研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡增加,肝臟及周圍組織膽固醇儲量增加,抑制了LDL受體的表達,從而使肝細胞攝取LDL�睠減少,對LDL�睠的分解代謝減少,血漿TC和LDL�睠水平增加。另外,老年期的脂肪組織增加,胰島素抵抗等因素加速體內(nèi)脂解作用,為肝臟合成極低密度脂蛋白（VLDL）提供較多的游離脂肪酸,肝臟合成和分泌VLDL�睠增加,有過多的VLDL�睠轉(zhuǎn)變?yōu)長DL�睠。合成增多和分解減少導(dǎo)致老年期血清LDL�睠水平升高。（2）外源性脂質(zhì)水平隨年齡增長而增高。中年以后脂蛋白酯酶活性降低,使餐后乳糜微粒和VLDL�睠的清除速率減慢,主要表現(xiàn)為血清TG水平升高。（3）膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的變化。老年期體內(nèi)的卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶活性較青壯年時降低,影響HDL中膽固醇脂化,可能進一步干擾周圍組織中的膽固醇逆轉(zhuǎn)運及清除代謝,血清HDL�睠降低。*后,由于老年期經(jīng)常存在的胰島素抵抗,表現(xiàn)為高胰島素血癥,糖耐量降低,TG升高,HDL�睠降低。

2 老年人混合型血脂異常與冠心病

　　研究表明,血脂異常是老年人冠心病進展和再發(fā)冠脈事件的獨立預(yù)測因子,在老年人中引起冠心病的絕對危險度高于一般成人[2]。多數(shù)研究認為LDL�睠和TC升高仍是>65歲老年人群發(fā)生冠心病事件的獨立危險因素,但對冠心病的預(yù)測能力較中年人下降。根據(jù)Framingham研究資料,雖然>70歲老年男性血漿TC水平不能預(yù)測冠心病的危險,但在女性直至90歲血漿TC水平仍可預(yù)測冠心病的危險。在前瞻性研究中,低水平的HDL�睠與心肌梗死的相關(guān)性增強,使發(fā)生致死性心血管疾病的風(fēng)險增加2倍。國內(nèi)資料表明,在>70歲老年冠心病患者中,LDL�睠/HDL�睠比值與發(fā)生急性心肌梗死的關(guān)系密切。但是至今關(guān)于>85歲老年人血脂異常與冠心病關(guān)系的研究資料仍十分有限。

　　血脂不同組分異常對冠心病或冠脈事件的預(yù)測價值不同。血漿LDL�睠增高與動脈粥樣硬化及冠心病的關(guān)系*為肯定,特別是sdLDL與動脈粥樣硬化的關(guān)系*為密切[3]。Lamarche等采用前瞻性研究方法觀察到LDL顆粒較小者比較大者發(fā)生冠心病的危險增加6倍;Griffin等研究也發(fā)現(xiàn)sdLDL升高時,發(fā)生冠心病和心肌梗死的危險性分別比正常對照者高4.5倍和6.9倍。TG與冠心病的相關(guān)性尚存爭議,大量研究結(jié)論不一致。有的多因素分析的結(jié)果表明,TG水平升高與冠心病無相關(guān)性,但也有研究證明,TG 水平是心肌梗死發(fā)生的獨立危險因素。近來有研究發(fā)現(xiàn),在TC水平正常的情況下,TG濃度與冠心病的關(guān)系并不明顯;而在TC升高的基礎(chǔ)上,TG水平對冠心病的發(fā)病率和死亡率的影響卻十分顯著,提出TG水平升高可能是冠心病的一個協(xié)同危險因素。HDL�睠水平與冠心病的負相關(guān)關(guān)系越來越引起人們的重視,多數(shù)臨床試驗均證實了這種相關(guān)性。FHS、LRCF、CTTP和MRFIT這4項大規(guī)模的研究結(jié)果都一致認為,血漿HDL�睠水平每升高0.03 mmol/L（1 mg/dl）,冠心病發(fā)病的危險性降低2%～3%。FHS研究還發(fā)現(xiàn),血漿HDL�睠<0.9 mmo/L（<35 mg/dl）者的冠心病死亡率為血漿HDL�睠>1.42 mmol/L （>55 mg/dl）者的4.1倍。目前*新研究認為,HDL功能缺陷與HDL�睠數(shù)量減少在動脈粥樣硬化發(fā)生中起同樣重要的作用。

3 老年人混合型血脂異常的治療

　　*近的血脂防治指南強調(diào)在積極降低LDL�睠的同時,尚需重視非HDL�睠和TG達標,并且關(guān)注HDL�睠水平。對于嚴重或混合型血脂異�；颊�,單用一種調(diào)脂藥難以達到理想目標時可考慮聯(lián)合用藥。由于他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率以及有降脂外的多效性作用,聯(lián)合降脂方案多由他汀類藥物與另一種降脂藥組成。老年人混合型血脂異常的治療靶點仍然是以降LDL�睠為主,同時關(guān)注非LDL�睠的水平,對于嚴重的混合型血脂異常,在單藥效果不佳的情況下,謹慎權(quán)衡降脂獲益與聯(lián)合用藥可能會對老年人產(chǎn)生的不良反應(yīng)后,可以應(yīng)用聯(lián)合用藥的方案。

　　1 他汀類與貝特類藥物合用 聯(lián)合應(yīng)用他汀類和貝特類藥物是一個有效的治療策略。貝特類藥物能夠有效降低TG,增加大而輕的LDL顆粒的數(shù)量,減少其被氧化修飾,同時升高HDL�睠。他汀類和貝特類藥物通過不同的機制改善內(nèi)皮依賴性血管功能和胰島素敏感性,二者聯(lián)合治療在控制致動脈粥樣性血脂異常和改善混合型血脂異常患者胰島素敏感性上較單一用藥更為有效。較多研究報道了聯(lián)合他汀類與貝特類藥物治療在改善混合型血脂異常譜方面優(yōu)于單一用藥。一項有關(guān)2型糖尿病聯(lián)合調(diào)脂治療的研究表明,聯(lián)合辛伐他汀與苯扎貝特較單一用藥進一步減少心血管事件發(fā)生率7.5%。2010年公布的ACCORD研究結(jié)果顯示,在辛伐他汀治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特或安慰劑,主要聯(lián)合終點包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管性死亡的發(fā)生率在2組間無顯著差異。但是在血漿TG>2.3 mmol/L（204 mg/dl）合并HDL�睠<0.88 mmol/L（34 mg/dl） 亞組中,辛伐他汀與非諾貝特合用可以使心血管事件減少31%,提示在他汀類藥物基礎(chǔ)上仍存有血管事件風(fēng)險患者加用貝特類藥物可進一步減少事件的風(fēng)險。非諾貝特與辛伐他汀合用與單用辛伐他汀比較,肝酶異常和肌病的發(fā)生率相同,橫紋肌溶解的發(fā)生率也相同,說明長期聯(lián)合治療有較好的安全性[4]。

　　他汀類和貝特類藥物聯(lián)合用藥*主要的不良反應(yīng)是肌病,但在中等劑量他汀類與貝特類藥物合用時,肌病的發(fā)生率較低。分析36項合用他汀類與貝特類藥物的臨床試驗,共涉及1674例患者,無1例發(fā)生橫紋肌溶解癥或急性腎功能衰竭,2例（0.12%）出現(xiàn)肌病,表現(xiàn)為肌痛和血清肌酸磷酸激酶（CK）水平升高>正常上限10倍, 19例（1.14%）因肌痛和CK水平升高而停藥,8例（0.48%）因肝酶升高而停藥。臨床實際工作中聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的發(fā)生率可能會較臨床試驗更高一些。他汀類藥物與吉非貝齊合用較與非諾貝特更易于發(fā)生肌病,可能是由于吉非貝齊與他汀類藥物有嚴重的藥代動力學(xué)相互作用,干擾細胞色素P450 3A4通路,抑制他汀類藥物的葡萄糖醛酸化,從而使他汀類藥物的血藥濃度增加。

　　2 他汀類與煙酸類合用 他汀類與煙酸類合用也是一種常用的聯(lián)合用藥方法。煙酸是目前已知升高HDL�睠*強有效的藥物,還可使致動脈粥樣硬化的sdLDL顆粒轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠖�輕的顆粒,常用劑量就可使LDL降低15%～30%,TG下降20%～50%,HDL�睠升高20%～30%。有研究表明,他汀類與煙酸類藥物合用可使LDL�睠繼續(xù)下降8%～23%,且下降程度與煙酸的應(yīng)用劑量呈線性關(guān)系。煙酸和洛伐他汀聯(lián)合使用的Ⅲ期臨床研究顯示,兩藥合用作用相加,可使HDL�睠升高41%,LDL�睠降低45%,TG降低42%,但不良反應(yīng)并未增加。HDL治療動脈粥樣硬化研究（HATS）還發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療可進一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、血管重建術(shù)的比例。

　　煙酸不干擾細胞色素P450途徑或葡萄糖醛酸化,與他汀類藥物無顯著的藥物間相互作用。曾有煙酸與洛伐他汀合用致肌病的報道,但其機制為煙酸的肝臟損害影響對他汀類藥物的代謝,導(dǎo)致血藥濃度升高。目前的研究并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和煙酸聯(lián)用增加肌病和肝臟毒性的發(fā)生,兩者聯(lián)用引發(fā)肌病的風(fēng)險并不高于單用他汀類藥物治療。聯(lián)合用藥治療糖尿病血脂異常時需監(jiān)測血糖。有關(guān)在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用煙酸對臨床終點事件的影響需要等待HPS2研究結(jié)果（2012年）。

　　3 他汀類藥物與ω��3多不飽和脂肪酸合用 他汀類藥物同ω��3多不飽和脂肪酸制劑合用也是臨床治療混合型血脂異常安全、有效的選擇組合。ω��3多不飽和脂肪酸可降低TG。有些研究表明,普伐他汀或辛伐他汀與ω��3多不飽和脂肪酸合用可降低LDL�睠 13%～24%,降低TG 27%～30%。但近期的一項雙盲、平行研究結(jié)果顯示,混合性血脂異常患者聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物和ω��3多不飽和脂肪酸并未明顯降低TG或LDL�睠,但減少sdLDL顆粒及餐后血脂增高[5]。2007年公布了二十二碳六烯酸（EPA）對高膽固醇血癥患者主要冠脈事件影響的JELIS研究,結(jié)果顯示,18 645例高膽固醇血癥患者在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用EPA或安慰劑平均治療4.6年,EPA聯(lián)合他汀類藥物組較單用他汀類藥物組主要冠脈事件的發(fā)生率降低19%（P=0.011）,但2組間猝死和冠心病死亡的發(fā)生率無顯著差別[6]。說明在他汀類藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合多不飽和脂肪酸有益于冠心病的防治。他汀類藥物與ω��3多不飽和脂肪酸聯(lián)合應(yīng)用并不會增加各自的不良反應(yīng),但服用較大劑量的ω��3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險。

　　4 貝特類藥物與依折麥布合用 非諾貝特與依折麥布合用也是一種可以嘗試的聯(lián)合治療方案。研究發(fā)現(xiàn),非諾貝特與依折麥布聯(lián)合治療LDL�睠伴TG增高,與單用依折麥布比較,可進一步降低TG,升高HDL�睠水平;與單獨應(yīng)用非諾貝特相比,更為顯著地降低LDL�睠（9%～22%）[7],提示聯(lián)合應(yīng)用依折麥布與非諾貝特可以改善混合型血脂異常治療效果,提高血脂異常各項指標的達標率。依折麥布與非諾貝特聯(lián)合用藥的耐受性良好,未有嚴重肌毒性等不良反應(yīng)事件的報道。聯(lián)合用藥可能的臨床獲益需要進一步長期的臨床研究以證實。

4 老年人混合型血脂異常治療的注意事項

　　對于老年人嚴重的混合型血脂異常,聯(lián)合用藥可增強降脂療效,特別有利于全面糾正多種脂代謝異常。但是老年人的聯(lián)合降脂藥物治療必須將安全性放在位。在必須聯(lián)合用藥時,宜根據(jù)藥物的代謝動力學(xué)特點,選擇發(fā)生藥物相互作用較少的藥物合用,根據(jù)血脂水平和危險分層決定起始劑量,并從各自的較小劑量開始,嚴密觀察不良反應(yīng),特別是肝功能損害和肌病的發(fā)生。初始用藥4周需復(fù)查血脂和安全性指標[谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和血CK],以后每3～6月再復(fù)查上述指標,如果能達到要求,改為每6～12月復(fù)查1次。如ALT或AST超過正常上限3倍,應(yīng)暫停給藥。肌病是聯(lián)合藥物治療的嚴重不良反應(yīng),由于老年人常存在不同程度的退行性關(guān)節(jié)、骨骼和肌肉病變,一旦出現(xiàn)肌無力、肌痛等癥狀有時難以與老年性骨、關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別,需要復(fù)查血清CK,一旦CK水平升高應(yīng)密切觀察,超過正常上限5倍應(yīng)停藥,停藥后繼續(xù)觀察癥狀和CK變化。

　　由于聯(lián)合他汀類藥物與貝特類藥物或煙酸治療有增加肌病的風(fēng)險,治療時還要特別注意:（1）可采取晨服貝特類,晚服他汀類,避免血藥濃度的顯著升高。（2）指導(dǎo)患者關(guān)于肌病危險和警示性信號（如肌痛、肌無力、棕色尿）,當出現(xiàn)肌病警示性信號時,應(yīng)及時就診。（3）注意易于誘發(fā)肌病的危險因素包括:老年、女性、肝腎疾病、糖尿病、甲狀腺功能減退、虛弱狀態(tài)、手術(shù)、休克、酗酒、劇烈運動等。（4）聯(lián)合他汀類和貝特類藥物治療需盡量避免與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物、環(huán)孢素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫、胺碘酮等藥物合用。（5）糖尿病患者注意加強血糖監(jiān)測。

　　總之,雖然目前尚缺乏老年人混合性血脂異常聯(lián)合治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但降脂藥物的應(yīng)用必然對老年冠心病的防治發(fā)揮重要的作用。在老年人這一特殊人群中,要以積極謹慎的態(tài)度正確對待聯(lián)合用藥安全性的問題,在安全的基礎(chǔ)上獲得調(diào)脂治療的收益。

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原創(chuàng)作者：上海恒遠生物技術(shù)發(fā)展有限公司